《北京遇上西雅图之不二情书》是一部浪漫爱情喜剧片，讲述了现代柏拉图式的复古恋情。故事围绕澳门赌场公关娇爷（汤唯饰）和洛杉矶房产经纪人Daniel（吴秀波饰）展开。两人在一次偶然的机会下，通过一本名为《查令十字街84号》的书信往来，从彼此不顺眼慢慢成为灵魂知己，并最终走到了一起。

娇爷15岁随父亲移民到澳门，成为赌场公关，过着朝不保夕的生活。而Daniel则在美国打滚多年，已成为加洲销售成绩最优秀的房地产经纪之一。一次偶然的机会，两人通过寄错的书信相识，并通过后续的书信来往从彼此不顺眼慢慢成为灵魂知己。

在两人的感情线之外，影片还涉及了其他角色的感情纠葛。娇爷分别与学霸（陆毅饰）、富豪邓先生（王志文饰）和诗人（祖峰饰）开展了一段无果的感情。而Daniel则在与两名外国女子谈情后惨遭抛弃。最终，Daniel为了得到在洛杉矶生活的一对华裔老人（秦沛、吴彦姝饰）的房屋，借机接近老人，并凭借自己的学识和能言善道赢得了老人的信任。

影片通过这些情感线索，展现了不同人物在追求爱情和人生价值过程中的成长与变化，传递了爱情的力量和美好。